Ciekawe linki

Jeśli się podoba

6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydroharman44. 6-MEO-THH

6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydroharman

6-metoksy-1-metylo-1,2,3,4-tetrahydro-β-karbolina

1-metylopinolina

adrenoglomerulotropina

hormon pobudzający aldosteron

związek MCISAAC


SYNTEZA: (z melatoniny) Do łagodnie wrzącego pod chłodnicą zwrotną roztworu 1,6 g melatoniny w 120 ml bezwodnego ksylenu dodano małymi porcjami 14 g P2O5 w ciągu 45 minut. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość potraktowano wodą a następnie zalkalizowano rozcieńczonym NaOH i wyekstrahowano eterem dietylowym. Usunięcie rozpuszczalnika z wyciągniętych ekstraktów i rekrystalizacja pozostałości z etanolu dała 1 g 6-metoksyharmaliny o t.t. 205-207 °C. Sublimacja w twardej próżni dała produkt o t.t. 208-209 °C. Zasadę tę można było uwodornić ogrzewając 0,7 g z 3 g czarnego palladu w zamkniętej szczelnie tubie przez 30 minut w temperaturze 200 °C. Mieszaninę reakcyjną potraktowano gorącym alkoholem, przefiltrowano i przesącz pozbawiono rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem. Dało to 0,4 g 6-metoksyharmanu o t.t. 266-267 °C po krystalizacji z etanolu. Po krystalizacji z metanolu obserwowaną t.t. była 273-274 °C.

Do roztworu 0,1 g 6-metoksyharmalanu w 5 ml rozcieńczonego HCl dodano 10 mg PtO2 a następnie dodano kroplami 40 mg NaBH4 rozpuszczonego w 1 ml wody. Osady odfiltrowano przez papier a następnie kremowy przesącz zalkalizowano 5% NaOH i wyekstrahowano 4x20 ml CH2Cl2. Wyciągnięto ekstrakty, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i stałe osady przekrystalizowano z metanolu uzyskując po wysuszeniu 75 mg wolnej zasady 6-metoksytetrahydroharmanu (6-MeO-THH) w postaci białych osadów.

(z 5-metoksytryptaminya) Roztwór 1 g 5-metoksytryptaminy w 25 ml wody zakwaszono do pH 4 0,1M HCl i umieszczono w atmosferze azotu. Następnie dodano roztwór 1,5 g acetaldehydu w 15 ml 85% wodnego roztworu etanolu. Roztwór mieszano przez 2 dni w temperaturze pokojowej a następnie zalkalizowano i ochłodzono do 0 °C umożliwiając krystalizację. Uzyskano w ten sposób 175 mg (wydajność 19%) 6-metoksy-tetrahydroharmanu (6-MeO-THH) w postaci białych osadów o t.t. 160-161 °C. Literatura podaje również t.t. 224-226 °C.

ROZSZERZENIE I KOMENTARZ: Zdecydowałem się całkowicie wyeliminować dawkowanie i ocenę jakościową tego związku i wszystkich powiązanych analogów harmanu. Powód jest boleśnie oczywisty – praktycznie nic nie wiadomo o ich farmakologii. Pomimo ich ogromnego potencjału, który któregoś dnia zostanie zrozumiano w możliwie bezpośredniej chemii mózgu, obecnie pozostają niemal nieodkryte. Pracowałem blisko z dr C. Naranjo w połowie lat 60 XX wieku w tym obszarze w rozważaniach, które tworzyliśmy pod nazwą „Halucynogenne Właściwości Metabolitu Szyszynki, 6-metoksytetrahydroharmanu”. Zostało to zapisane w Etnofarmakologicznych Poszukiwaniach Psychoaktywnych Narkotyków, książce Daniela Efrona, w Science, w prasie. Ale dokument nigdy się w prasie nie znalazł i nie został dopuszczony do publikacji, ponieważ nigdy nie został napisany. Wszystko to z bardzo prostej przyczyny, że badania nigdy nie zostały dokończone. Dopiero się rozpoczęły. Claudio badał zarówno 6-metoksytetrahydroharman i odpowiadający harmalan w obszarze 100-150 mg i odkrył pewną aktywność. Obydwoje widzieliśmy w tym bogate i obiecujące dziewicze pole do badań ludzkiej farmakologii. Nadal takie jest. Bogate i obiecujące. I ciągle dziewicze.

Przed szczegółowymi danymi, troche raczej szerokich ogólników o nazewnictwie. Ten świat karbolin całkowicie pokrywa się z przydzielanymi nazwami chemicznymi, więc jest to logiczne miejsce do omówienia tego. Spotka się wiele terminów. Niektóre są totalnie błahe, jak szczególny związek z otrzymaną dwumianową nazwą rośliny, w której został odkryty, jak leptafloryna z Leptactina densiflora. Niektóre bazują na całkowicie ogólnym macierzystym systemie pierścieniowym, β-karbolinie. Wiele związków ma wiele synonimów i dodanie końcówki karboliny byłoby dobrym miejsce do zachowania nazwy po jej odnalezieniu. Dla mnie, patrzę na obszar środka. Patrzę na dwie wskazówki. Pierwsza to dźwięk, który natychmiast zwraca moją uwagę, przedrostek „harm-”. Wymaga to grupy metylowej w cząsteczce na pozycji 1. Druga to samogłoska po „harm-”. Zwykle jest to „a” lub „i”, czasem „o”. Związki „harma-” nie mają nic na pierścieniu aromatycznym, „harmi-” mają grupę 7-metoksylową a „harmo-” są zwykle z cząstką fenolową dołączoną przez atom tlenu. System numerowania może być całkowicie od czapy.

Spróbuję najpierw zorganizować chaos „harm”, zawsze z grupą metylową na węglu C-1 pierścienia karboliny. Druga kolekcja ma atom wodoru.

Podstawa indolowa

Aromatyczny (H0)

Dihydro (H2)

Tetrahydro (H4)

Z podstawnikiem 1-metylowym

Ar-H

harman

harmalan

tetrahydroharman

Ar-6-OH

6-harmol

6-harmalol

6-tetrahydroharmol

Ar-6-OMe

6-MeO-harmal

6-MeO-harmalan

6-MeO-tetrahydroharman

Ar-7-OH

harmol

harminol

tetrahydroharmol

Ar-7-OMe

harmina*

harmalina*

Tetrahydroharmina

Z podstawnikiem 1-wodorowym

Ar-H

βC

DHβC

THβC (tryptolina)

Ar-6-OH

6-HO-βC

6-HO-DHβC

6-HO-THβC

Ar-6-OMe

6-MeO-DHβC

6-MeO-DHβC

6-MeO-THβC (pinolina)

Ar-7-OH

7-HO-DHβC

7-HO-DHβC

7-HO-THβC

Ar-7-OH

7-MeO-DHβC

7-MeO-DHβC

7-MeO-THβC

* każdy ma swój własny rozdział

W tym systemie pozostaje kilka drobnych przeszkód. βC (β-karbolina) została nazwana harmanem, ponieważ jest harmanem bez grupy metylowej. Teoretycznie jest to błędne, ponieważ przedrostek „nor” oznacza utratę grupy pochodzącej z azotu. Nieprawidłowe, ale częste. Wiele dodatkowych synonimów i lokalizacji botanicznych jest podanych w załączniku karboliny. W całej tej dyskusji będę ignorować chemiczną poprawność nazewnictwa β-karboliny, która jest 9H-pirydo-[3,4-β]-indolem.

Krótki komentarz na temat systemów numeracji, które można spotkać. Procedura stosowana tutaj i w załączniku zaczyna numerację od atomu węgla na pierścieniu pirydynowym, który jest najbliżej indolowego azotu. Azot pirydyny staje się numerem dwa i dokoła numeruje się każdy podstawialny atom kończąc na indolowym atomie azoty z pozycją 9. Jednak jak zwykle w starszej literaturze, którą czasem można dzisiaj spotkać, indolowy azot jest na pozycji 1 (jak to nadal ma miejsce, gdy struktura jest postrzegana jako indol) i wtedy każdy atom podstawialny lub nie jest kolejno numerowany. Przekształca to podstawienie 7 identyfikujące harminę (które jest indolową pozycją 6) w numer 11. Tworzy to z harminy 3-metylo-11-metoksy-β-karbolinę. Kilka lat temu wprowadzono ogólny termin „tryptoliny” do zgrupowania rodziny związków z grupą metylową na pozycji 1. Numeracja wymaga, żeby atom pirydynowy był na pozycji 1 skutecznie utrzymując numer pozycji macierzystych indoli, ale to przekształca oryginalną pozycję 1, teraz bez numeru, żeby stała na końcu numeracji – raczej smutnej pozycji 9.

Powróćmy do indywidualnych chemicznych historii. Komentarz ten obejmuje rozrzut β-karboliny, która może grać pewne główne role w ludzkim systemie nerwowym, inne niż trylogia harminy. Harmina, harmalina i tetrahydroharmina wszystkie mają tlen na pozycji 7 i w większości mają korzenie w świecie roślinnym. Tlen na pozycji 6 może pochodzić bezpośrednio z serotoniny lub hydroksytryptofanu i jest odnaleziony zarówno u zwierząt jak i roślin. Podobnie, wodorowe pochodne (niepodstawione) pochodzą z tryptaminy i tryptofanu, ponownie z roślin i zwierząt.

6-metoksytetrahydroharman (6-MeO-THH) to tytuł chemiczny tego przepisu. Ta szczególna β-karbolina skupia punkty nadchodzących kontrowersji. Aby umieścić wszystkie karty bezpośrednio na stole, związek ten teoretycznie może być łatwo otrzymywany w ciele i z tego względu może być prezentowany jako normalny składnik mózgu. Został zsyntetyzowany przez McIsaac’a w Teksasie w warunkach fizjologicznych z acetaldehydu i 5-metoksytryptaminy. I zgodnie z rozumowaniem, jeśli można go otrzymać w warunkach laboratoryjnych, dlaczego nie można byłoby w mózgu? Był kompletnie przekonany, że można go odnaleźć któregoś dnia jako związek grający ważną rolę w zdrowiu psychicznym, ponieważ był przekonany, że można udowodnić psychoaktywność związku. Być może będzie to produkt psychologicznej traumy albo może będzie jej źródłem. Kiedyś powiedział mi (na spotkaniu lata temu, podczas spokojnego śniadania), że jedną z jego ambicji jest testować mózgu ludzi, którzy są całkowicie innych rodzajów stanów umysłu w czasie śmierci i porównywać poziomy karboliny w każdym z tych stanów umysłu. Zapytałem go czy osobiście testował ten materiał i najwyraźniej nie robił tego.

6-metoksytetrahydro-β-karbolina (6-MeO-THβC, pinolina) jest naturalnie występującym związkiem w ludzkiej krwi i płynie mózgowo-rdzeniowym. Jak 6-MeO-THH jest łątwo otrzymywana z 5-metoksytryptaminy, ale raczej z formaldehydem zamiast acetaldehydem. Poziomy okazały się być podobne u schizofreników i pacjentów psychiczne zdrowych, sugerując, że nie jest to czynnik chemii schorzeń umysłowych. Jest naturalnym składnikiem ludzkiego hormonu szyszynki i jest dość skutecznym w efektywnym wiązaniu stron serotoninowych ludzkich krwinek. Sugeruje się, że zrównoważone współgranie melatoniny i pinoliny manipuluje poziomem serotoniny, co może być wyjaśnieniem stanu snu / marzeń. Karbolina może po prostu odgrywać endogenną rolę w tworzeniu snu, naszego sennego wizualnego podróżowania.

6-metoksyharmalan (6-MeO-DHH) był chemicznym pośrednikiem w powyżej podanej syntezie. Głównym powodem do uwagi nad nim jest to, że jest bezpośrednim wynikiem usunięcia cząsteczki wody z melatoniny, która jest głównym aktorem w biochemii szyszynki. Jest również skutecznym inhibitorem monoaminooksydazy.

Harman jest najprostszym z alkaloidów karboliny i również jest jednym z najbardziej rozpowszechnionych wśród roślin na świecie. Wiele jego nazw zwyczajowych wywodzi się z jego źródeł, jak loturyna, aribina i pasifloryna. W próbowaniu samego alkaloidu nie było żadnych efektów obserwowanych do poziomu 250 mg doustnie. Raczej zaskakujące, gdyż okazał się być dobrym inhibitorem monoaminooksydazy i próba z 250 mg i podane po 20 minutach 25 mg DMT, również nie dało żadnych efektów. Oczywiście harman nie podziela farmakologicznych podobieństw ze swoimi metoksylowanymi kuzynami. Harman jest prototypowym alkaloidem klasy β-karboliny, co zostało stwierdzone w wielu roślinach, chociaż zwykle nie przyczynia się do działania, z którego są one znane.

Jest to składnik roślin strączkowych Arariba ruba (Sickingia ruba), rodzimych dla stanu Bahia w Brazylii, jak również kory Symplocus racemosa. Drzewo to zostało wprowadzone do Goa w połowie XIX wieku i od niego pochodzi narkotyk zwany proszkiem Araroba (lub Proszkiem Goa, proszkiem brazylijskim, czy proszkiem Rindworm). Ten zwrot w wieku narkotyku handlowym zawiera nieazorowy antracen Chrysarobin, wyizolowany handlowo z blisko związanej rośliny strączkowej Andira araroba (Voucapoua araroba). Używano jej w leczeniu grzybicy wielu chorób skóry. Harman nie odgrywa żadnej roli w zastosowanniiu medycznym. Nie jestem w stanie określić, dlaczego harman dostał nazwę Loturine. Niektóre gatunki – bez wątpienia, ale nie wiem, które to są.

Jest to jakkolwiek rozpoznany składnik ekstraktów kwiatu Passiflora incarnata, ale o wiele bardziej obfity spis flawonoidów obecnych w tej cudownie nazwanej roślinie wydaje się być czynnikami, które są odpowiedzialne za właściwości uspokajające. Ponownie harman jest prawdopodobnie nieaktywnym związkiem przyczyniającym się do opisywanych działań farmakologicznych. W rzeczywistości został uznany za składnik dymu papierosowego i tu na pewno nie może być czynnikiem przyczyniającym się do zalet palenia.

Tetrahydroharman (1-metylo-1,2,3,4-tetrahydro-β-karbolina) był tematem wielu badań na zwierzętach, ale w ciągu ostatnich kilku lat wymagal uwagi w sposób nieoczekiwany. Kilka lat temu był wypadek medycznych problemów, które pojawiły się i zostały przypisane do odkrytego zanieczyszczenia z pewnych źródeł aminokwasów tryptofanu. Chemiczne zakręcenie dlatego, że przyczynowe zanieczyszczenie wydaje się być produktem cyklizacji tryptofanu z acetaldehydem. Produktem tej reakcji jest 1-metylo-1,2,3,4-tetrahydro-β-karbolino-3-karboksylat (tetrahydroharmano-3-karboksylat, THH-3-COOH). Została wygenerowana u eksperymentalnych zwierząt, które były karmione tryptofanem, etanolem i cyjanamidem, narkotyk, który poprzez zakłócanie normalnego metabolizmu alkoholu pozwala na zgromadzenie w ciele acetaldehydu. Wprowadzenie nowego centrum chiralności do już istniejącego systemu asymetrycznego daje obietnic trudnych problemów badawczych wciągających jakiekolwiek podanie płynów ustrojowych jako interesujący analityczny problem. W każdym razie ten aminokwas ulega „odkwaszeniu” dając tetrahydroharman, który podejrzewano w tym uczestnictwie. Cóż – nie był, a sama historia była przedmiotem dyskusji przepisu na tryptaminę. Była to opowieść o polityce, nie o chemii. Inna 3-karboksylowa kwasowa pochodna, będąca całkowicie aromatycznym materiałem bez grupy 1-metylowej została uznana za naturalny materiał w śladowych ilościach w moczu ludzkim, w rzeczywistości jej uzysk wynosił 1,78 mg na 1800 litrów. Jest to ester etylowy kwasy βC-3-karboksylowego. Jest niezwykle silnym inhibitorem w mózgu receptora benzodiazepinowego, ale zaskakująco, całkowicie bez jakiegokolwiek powinowactwa do receptorów serotoninowych. Uwodorniona wersja, THβC-3-COOH, tak samo jak analog harmanowy powyżej (THH-3-COOH) to normalne składniki zarówno piwa jak i wina, obecne tam na poziomie kilku ppm.

Od kiedy tetrahydroharman może się tworzyć w połączeniu tryptaminy i acetaldehydu i ponieważ kiedy oba te związki są naturalnymi składnikami ciała, nie jest zaskakujące, że tetrahydroharman jest również naturalnym czynnikiem w ciele. A ponieważ etanol jest metabolizowany na drodze acetaldehydu, poziom tetrahydroharmanu w ciele jest związany z ilością konsumowanego alkoholu. Równoległa reakcja zachodzi w organizmie człowieka pomiędzy acetaldehydem i neuroprzekaźnikiem serotonicą. Materiał ten, 6-tetrahydroharmol, 5HMTLN (5-hydroksy-9-metylotryptolina) zatrudniający ładne nazewnictwo tryptolinowe, również odnosi się do konsumpcji alkoholu.

Poziomy są jednak nieuzasadnione, wysokie jak dla ilości wolnego acetaldehydu znajdującego się w trzeźwym organizmie i dlatego podejrzewa się istnienie alternatywnego syntetycznego źródła, być może z udziałem pirogronianu. Pozycyjny izomer z grupą hydroksylową na pozycji 7, tetrahydroharmol, zasługuje na uwagę z dwóch powodów. Drobniejszy mówi, żeby było wiadomo, jak w miemal wszystkich przypadkach kombinacji naturalnych tryptamin i aldehydów, i kwasów szukanych z należytą starannością i wystarczającą wrażliwością, jest obecny w ludzkim moczu. Bardziej imponujący element: zastosowanie słowa „tryptolina”. Jest widok ekstremalnego zaułka, który został utworzony w tej procedurze. Jest to wszystko bezpośrednio zaczerpnięte z masy dokumentów spektroskopii opublikowanych w 1986 roku. Problemy wynikały z faktu, że grupa metylowa świata harminy / harmanu nie może być wsunięta do nazwy, ponieważ stanowisko to nie ma logicznego numeru. I że nie było skrótu dla tryptoliny, który mógł być odróżniony od tryptaminy. Mogło być „T”. W artykule omówiono metabolizm hydroksylowania MTLN (metylotryptoliny, w rzeczywistości tetrahydroharmanu) do uzyskania 6- i 7-hydroksylowanych pochodnych. Nazwałbym je 6-tetrahydroksyharmol i tetrahydroksyharmol. Ale w tym badawczym dokumencie, „popełniono” słowo tryptolina, metabolity te zostały nazwane 5HMTLN i 6HMTLN. „5” i „6” reprezentują pozycję 6 i 7 na pierścieniu karbolinowym. „H” jest od grupy hydroksylowej. „M” jest od grupy metylowej, które nie wpływają na lokalizację, ale oferują jedynie system numeracji, byłyby na pozycji 9. I oczywiście TLN jest skrótem od tryptoliny (MT zostało przeliterowane jako metotryptolina w tytule). Wierzę, że 6-H-9-M-TLN jest trudniejsze do zrozumienia niż tetrahydroharmol.

Serotonina w interakcji enzymatycznej z metylotetrahydrofolatowym śródłem jednowęglowym, daje wzrost do analogu β-karbolinowego 6-HO-THβC. Dzieje się to również z roślinnymi alkaloidami plectominy jak również w metabolizmie THβC u szczurów. Próby otrzymania DMT z metylotetrahydrofolatu i N-metylotryptaminy (NMT) dały wzrost do jedynej karboliny 2-Me-THβC.

Tetrahydro- β-karbolina (THβC, tryptolina) również zostałą przedstawiona jako tworzona w mózgu na drodze prostego połączenia tryptaminy i formaldehydu, z metylotetrahydrofolatu, i jako normalny składnik ludzkiego moczu. Jest to strukturalna ikona rodziny tetrahydo-β-karbolin bez grupy metylowej na pozycji 1, czasami zwana „tryptolinami”. Ona i jej homolog 2-metylowy wspomniany powyżej są naturalnymi metabolitami DMT. Miałem szczęście będąc w czasie na seminarium Departamentu Farmakologii w Szkole Medycznej U.C. w San Francisco, gdzie tłum ze Stanford przyszedł dać pierwszą odsłonę słowa „tryptolina”. Pamiętam, że nie byłem jedynym chemikiem na widowni, który jęknął na wykorzystanie całkowicie niepotrzebnej sztucznej nazwy. Ale ci badacze włożyli dużo pracy i dużo publikacji i obecnie ten termin jest nieźle usadowiony w literaturze. Właściwa jest tu przestroga. Istotne jest w skracaniu tego materiało jako THβC, by było dołączone „β”. Bez tego kod byłby „THC”, co zostałoby bezpośrednio przejęte dla tetrahydrokannabinolu, aktywnego składnika marihuany.

6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydroharman

  • slide11.jpg
  • slide22.jpg
  • slide33.jpg
  • slide44.jpg
  • slide55.jpg