Ciekawe linki

Jeśli się podoba

N-acetylo-5-metoksytryptamina35. MELATONIN

N-acetylo-5-metoksytryptamina

3-(2-acetamidoetylo)-5-metoksyindol

N-acetylo-O-metyloserotonina

N-[2-(5-metoksyindol-3-ilo)-etylo]-acetamid

regulin


SYNTEZA: Do dobrze mieszanego roztworu 10 g 5-metoksyindolu w 150 ml bezwodnego eteru dietylowego dodano kroplami w ciągu 30 minut roztwór 11 g chlorku oksalilu w 150 ml bezwodnego eteru dietylowego. Mieszanie kontynuowano kolejne 15 minut, podczas których nastąpiło wydzielenie chlorku 5-metoksyindol-3-iloglioksylu w postaci pomidorowo-czerwonego ciała stałego. Ten pośredni związek odfiltrowano i użyto bezpośrednio w następnym kroku. Do 40 ml stężonego NH4OH energicznie mieszanego dodano w postaci stałej po trochu powyższego chlorku. Czerwony osad stopniowo stawał się żółty. Po 15 minutach dodano 200 ml 1N HCl i mieszanie kontynuowano do zaniku grudek, aż produkt stał się całkowicie rozproszony. Odfiltrowano go i przemyto wodą. Po wysuszeniu surowy izolat ważył 8,2 g (wydajność 55%) i został przekrystalizowany dwukrotnie z etanolu. 5-metoksy-3-indoliloglioksylamid był w postaci drobnego, białego krystalicznego materiału o t.t. 245-247 °C.

Do dobrze mieszanej, ciepłej zawiesiny 6 g Li[AlH4] w 100 ml bezwodnego dioksanu dodano ciepły roztwór 3,2 g 5-metoksy-3-indoliloglioksylamidu w 100 ml bezwodnego THF. Mieszaninę ogrzewano do wrzenai przez 38 godzin pod chłodnicą zwrotną, ochłodzono i nadmiar wodorku zneutralizowano dodając kolejno mokry dioksan a następnie 10 ml 5% NaOH. Powstałe osady odfiltrowano i wyekstrahowano kilkakrotnie wrzącym dioksanem. Przesącz i popłuczyny połączono, osuszono nad bezwodnym KOH i pozbawiono rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem z uzyskaniem oleistej pozostałości. Rozpuszczono ją w 80 ml ciepłego benzenu, odbarwiono węglem aktywnym i przefiltrowany roztwór potraktowano bezwodnym roztworem HCl w etanolu do uzyskania kwaśnego odczynu. Wytrącone osady ważyły po wysuszeniu 1,1 g (wydajność 29%) i miały t.t. 230-235 °C. Przekrystalizowano je z etanolu, co dało chlorowodorek 5-metoksytryptaminy o t.t. 247,5-248,5 °C. Potraktowanie wodnym roztworem NaOH z następującą ekstrakcją i wydzieleniem wolnej zasady dało drobnokrystliczny osad, który po krystalizacji z CHCl3 lub etanolu miał t.t. 121-122 °C. Produkt ten był uzyskany w dwóch innych procesach. Powyższy wyjściowy 5-metoksyindol może być przekształcony do odpowiedniej graminy dzięki dimetylaminie i formaldehydowi, którą można łatwo przekształcić cyjanitem do 5-metoksy-3-indoloacetonitrylu. Może on być łatwo zredukowany do 5-metoksytryptaminy dzięki Li[AlH4]. Inny opublikowany proces zaczyna się 5-metoksyindolo-3-karboksyaldehydem, który łączy się z nitrometanem do analogu nitrostyrenowego, który redukuje się z koleji do powyższej aminy dzięki Li[AlH4]. We wszystkich przypadkach pośrednia amina jest acetylowana w sposób opisany poniżej.

Do roztworu 0,2 g 5-metoksytryptaminy w 4 ml kwasu octowego lodowatego dodano 2 ml bezwodnika octowego i ogrzewano na łaźni parowej przez minutę. Substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość zalano mieszaniną etanolu i eteru naftowego uzyskując 0,2 g (wydajność 82%) białych osadów. Po rekrystalizacji z mieszaniny etanolu i eteru naftowego uzyskuje się N-acetylo-5-metoksytryptaminę (melatoninę) w postaci białego krystalicznego osadu o t.t. 116-118 °C.

DAWKA: 1 - 10 mg, doustnie

CZAS TRWANIA: kilka godzin

OCENA JAKOŚCIOWA: (2,5 mg, doustnie) Wziąłem jedną tabletkę pod język tuż przed tym, jak poszedłem spać i spałem bardzo dobrze. Następnego dnia nie byłem zmęczony.

(5 mg, doustnie) Nie mogę odróżnic tego od placebo.

(10 mg, doustnie) Przez ponad miesiąc brałem 10 mg każdego wieczoru, aleo 5 albo 2,5 mg. Więcej razy 10 mg niż 2,5 mg. Spałem dobrze a następnie wszystko przestałem i w dalszym ciągu nie miałem problemów ze snem. Po co marnować pieniądze?

ROZSZERZENIE I KOMENTARZ: Jest to trudny narkotyk do określenia aktywnego poziomu. Jest późno. Chcesz spać. Bierzesz tabletkę melatoniny i idziesz spać. Albo nie bierzesz melatoniny i też śpisz dobrze. A może śpisz źle – jakie powiązania można wyciągnąć z użycia melatoniny? Końcowy punkt tych badań nie wyostrza świadomości, ale prowadzi do jej utraty. I naprawdę nie można powiedzieć, jaki może być aktywny poziom, ponieważ nie wiem, jakie pozytywne doświadczenia mogą się ukazać przy aktywnym poziomie. W moich notatkach jest sprawozdanie osoby, która wzięła 80 mg doustnie. „Widocznei odpłynąłem całkiem szybko i gładko w sen, który wyglądał naturalnie. Podczas przebudzenia zarówno mój nastrój jak i wydajność wyglądały na ostrzejsze niż w standardowym stanie”. Czy jest to pozytywny oddźwięk? Melatonina jest forsowana na lekarstwo na zespół nagłej zmiany strefy czasowej „jet-lag”. Ale kiedy próbuję dograć dawki, czasy trwania i efekty, są pewne luzy. Jest sprzedawana w tabletkach (czasem do użycia pod język – dlaczego? – nie wiem) w dawkach od 0,3 mg do 10 mg. Znam jedno bardzo umiarkowane badanie dożylne (0,25 mg – 0,1 mg na minutę) – bez obserwacji subiektywnych efektów.

Melatonina występuje w wielu obszarach wielu zwierząc. Bierze udział z zabarwieniu skóry płazów i w regulacji cieplnej lub ruchowej niektórych wyższych zwierząt. Jej główna rola regulacyjna dotyczy odpowiedzi na światło i u człowieka jest głównym hormonem produkowanym przez szyszynkę. Ten popularny gruczoł w mózgu (zresztą jedyny nie sparowany w mózgu) od dawna jest ulubieńcem zestawu new-age jako tzw. trzecie oko. Jego główny hormon, melatonina, był przedmiotem wielu badań powiązanych z funkcjonowaniem mózgu. Ma to wpływ na inne obszary mózgu, które są zaangażowane w wydzielanie hormonów. Zostały one wmieszane w zmiany zachowań i emocji u człowieka, w tym lęk, depresję i zespół opóźnienia fazy snu (DSPS, z odstępem przed znem i odstępem przed przebudzeniem). Jego funkcjonowanie silnie uzależnione jest od wystawienia na światło i określany jest jako cielesny hormon ciemności. I nie ma wątpliwości, że biochemia mózgu pozwala na rozpoznawanie pory dnia. Badania z szyszynką u szczurów ukazały, że aktywność enzymatyczna jest potrzebna do prowadzenia reakcji acetylowania (przy użyciu N-acetylotransferazy, która produkuje metatonię z wyjściowego serotoninowego prekursora) jest 45 razy wyższa o godzinie 10 wieczorem niż o godzinie 10 rano.

Nie została przypisana zadowalająca farmakologia do melatoniny. W niskich dawkach z pewnością zmniejsza atencję snu. Nie jest to środek uspokajający na niskich poziomach (który osiąga stężenie we krwi w zakresie fizjologicznym), ale raczej jest czynnikiem mogącym strzec użytkownika od zakłóceń takich, jak jet-lag, które z pewnością są blisko spokrewnione z DSPS. Tutaj zwykłe badane dawki są w przedziale 2-10 mg. Jest to niezmiennie oferowane jako suplement diety raczej niż lekarstwo nasenne (co byłoby medycznie pożądane), ale efektem uboczne, przed którym użytkownik jest ostrzegany, jest senność. Jedna znana marka jest znana i dostępna w 2,5 mg tabletkach zalecanych do stosowanie pod język. Pytałem, by dowiedzieć się o dostępnych badaniach, które potwierdziłyby, że stosowanie podjęzykowe może być ponad zastosowanie doustnie i nie dowiedziałem się niczego. Zaledwie kilka dni temu pokazano mi fascynującą fikcję w świecie OTC. Alice przyniosłą do domu z lokalnego oddziału narodowej sieci aptek pojemnik zawierajacy 120 tabletek, każda po 0,3 mg. Etykieta mówiła „Siła Przetestowana Uniwersytecko” i „Idealna Dawka”. Zalecano dla użytkowników zażywanie 1-3 tabletek (ciągle poniżej 1 mg). Jest to przypadek narkomanii na poziomie korporacyjnym. Przy stosunkowo wysokich dawkach (75-80 mg) wydaje się powodować wzrost ogólnej senności wraz z obniżeniem senności w ciągu dnia. Wszystko to bez kaca. Wydaje się to być katalizatorem snu na umiarkowanych poziomach i nasennym na wyższych, gdzie może być podawany chronicznie (75 mg na dzień) przez kilka tygodni z zadowalającymi efektami. Występuje niedostatek sprawozdań pośredniego dawkowania. Niezależnie od tego, jaka może być skuteczna dawka, sprzedaż melatoniny naprawdę kwitnie w sklepach z lekami i jedzeniem. Genzyme, główny producent melatoniny, prognozuje, że 20 milionów ludzi w Stanach Zjednoczonych kupiło melatoninę po raz pierwszy w 1995 roku i umieszcza ją w przedaży pomiędzy 200 a 300 milionów dolarów rocznie.

W zupełnie innej dziedzinie farmakologi, jedną z najskuteczniejszych ochroną przed zewnętrznym promieniowaniem jest prosty siarkowy związek, merkaptoetyloamina, powszechnie nazywana MEA. Jest to fascynujący związek o zwyczajowej nazwie cysteamina i ma szeroki zakres efektów biologicznych, zarówno jako trucizna powodująca wrzody, jak i lek w przypadku zatruć w przedawkowaniu acetaminofenem (paracetamol). Jedną z najbardziej badanych właściwości jest ochrona doświadczalnych zwierząt przed uszkodzeniami spowodowanymi wystawieniem na promieniowanie. Nieoczekiwanie zauważono, że nasz podstawowy i ulubiony neurotransmiter - serotonina – był tak samo efektywny jako środek przeciw promieniowaniu. W staraniach, aby uczynić ten naturalny związek bardziej dostępnym dla uszkodzonych zwierząc, badano tak samo nieacetylowany ester metylowy. Ten prosty związek, 5-metoksytryptamina (5-MeO-T, meksamina) był wzmiankowany w opisie 5-MeO-DMT w możliwych skutkach spotęgowania leków OUN. Ale tutaj zasługuje za podkreślenie ochrony przed promieniowaniem.

Dwa kierunki modyfikacji strukturalnych 5-metoksytryptaminy zostały dokładnie przebadane. Rosjanie opublikowani wiele lat pracy, kiedy dołączali grupę metylową do tlenu i badali tą zmianę w aktywności. W USA kierunek badań wykorzystywał obserwację, że pochodna acetamidowa jest również dobrym obrońcą przed promieniowaniem. Ten amid jest naszym małym związkiem, melatoniną. Wydłużenie łańcuka acetylowego do amidów obszarów heksanowych i oktanowych podnosi profilaktyczną moc, co robi również amid z grupą heptofluorobutylową. Im większy amid tym większa ochrona. Inne badania wykazały, że melatonina działa bardzo ochronnie na DNA w białych krwinkach człowieka przed promieniowaniem γ, nawet w bardzo niskich stężeniach. Może to być ze względu na silne właściwości antyutleniające melatoniny. Następnie są twierdzenia, że narażenie zwierząt na niskie, chroniczne poziomy melatoniny może mieć wpływ na ich żywotność.

Czy wszystkie te działania melatoniny mogą być połączone? Kiedy ktoś lata na dużych wysokościach przed długi okres czasu jest wystawiony na dość duże promieniowanie słoneczne i także ma skłonności do jet-lag. Melatonina, naturalny hormon szyszynki, zarówno chroni przed promieniowaniem jak i rozbraja jet-lag. Czy może być ściślejsze powiązanie pomiędzy uciążliwością jet-lag z dużą wysokością lotów transatlantycznych raczej niż ze zmianą stref czasowych w lotach transatlantycznych czy transpacyficznych? Osobiście myślę, że nie, ponieważ nie mam (zbyt dużo) jet-lag podróżując w kierunku zachodnim i przekraczam wiele stref czasowych latając na podobnych wysokościach. Nie słyszałem o jet-lag w lotach północ-południe, które mogą być długie, ale nie przekraczają wiele, jeśli w ogóle, stref czasowych. Np. z Nowego Jorku do Santiago lub z Londynu do Cape Town.

To jest cała farmakologia. To są odpowiedzi na pytania, jak działa narkotyk. Musi być tu wymieniony głośno drugi punkt, który dotyczy pytania „Jak to działa, że tak działa i dokąd idzie, żeby tak działać”? Pozwólcie, że opowiem starą opowieść bazującą na legendzie Sufi.
Mistrz zapytał ucznia: „Jak podążasz za przewodnikiem, którego nie można zobaczyć, który idzie przez ciemny las w środku nocy?”
Student odpowiedział: „To proste. Pozwól mu nieść światło.”
„Ale wtedy” rzekł nauczyciel „nie jest już przewodnikiem, którego nie można zobaczyć.”
„Prawda, ale przynajmniej można za nim podążać i wiadomo dokąd idzie.”
„Musisz być świadomy, że będziesz podążał za innym przewodnikiem?”
Student minutę myślał i odpowiedział „Tak, oczywiście wiem to, ale co więcej mogę zrobić?”

Jest to smutny los badań farmakologów, którzy próbują działać w trakcie biochemicznego in vivo, za którym nie można podążać. Musi być jakkolwiek oznaczone, radioaktywnym elementem, ale natura mówi, że to nie jest część jej naturalnego makijażu. Więc mówi, że chciałaby podążać za melatoniną przez ciemność ciała, ale nie można tam zobaczyć żadnego światła. Dołączę genialną etykietkę radioaktywną do niego, coś jak I-125, bym mógł za tym podążać tu i tam. Jod jest światłem niesionym przez cząsteczkę melatoniny, za którym można podążać, ale jest to inna cząsteczka. Już nie jest melatoniną, jest 2-jodomelatoniną. Jest całkowicie innym przewodnikiem.

Jest to smutna historia, ale te subtelne zmiany kształtu są często niewidoczne dla badacza. Dowiemy się, co robi melatonina studiując jest radio-jodowaną pochodną. Określomy jakość naszych syntetycznych analogów mierząc przesunięcie spowodowane jodowaną melatoniną z receptora melatoninowego. Jodomelatonina to nie melatonina. Jest innym związkiem. Prezentuje inną biochemię i inną farmakologię. Jest używana w badaniach nad melatoniną, ponieważ można ją zobaczyć. Sama melatonina jest z natury ciemnym podróżnikiem w ciemnym lesie i ciągle nie wiemy, jak ją bezpośrednio badać.

Jest jeszcze trzeci punkt, dodatkowy bodziec, który jest powiązany z popularnym użyciem melatoniny. Historia przemiany każdego interesującego narkotyku w górę historycznej drabiny od dostępności do awansu, do szerokiego używania, do spektakularnych doniesień, do zakazów, do nielegalności. Była zawsze postrzegana jako wzór kontroli narkotyków w naszym społeczeństwie. Ale czy to się odnosi do melatoniny? Dzisiaj jesteśmy w połowie drogi tego procesu. Reputacja jako środka uspokajającego i wydłużającego życie w sklepach ze zdrową żywnością szybko wzrosła we wczesnych latach 90-tych XX wieku. Artykuł o śnie w magazynie Esquire (Michale Segall, październik 1994) doszedł do oczekiwanych ostrzeżeń niewielkiej wiedzy o tym związku. „Dopóki nie będzie wiadomo więcej, chociaż to prawdopodobnie nie dobry pomysł samoleczenie jet-lagu za pomocą melatoniny. Nikt nie wie, ile należy tego zażywać ani nie zna potencjalnych efektów ubocznych.” Dotychczas zgodnie z planem. Chociaż wiele wiadomo i potencjalne efekty uboczne są sprawdzane, należy zgłosić ostrzegawczą etykietę. Ale dopiero niedawno pojawił się felieton w innym czasopiśmie (Newsweek, 7 sierpnia 1995, Geoffrey Cowley), który rozszerza jego potencjalne zalety, jak zapobieganie ciąży, wzmocnienie układu odporności, zabogienanie raka i przedłużanie żywotności. Ciężki kaliber. Będzie interesująco zobaczyć, czy wytrąci działania w zakresie kontroli FDA w świetle potencjalnych medycznych roszczeń, czy działań kontrolnych DEA w świetle potencjalnych nadużyć. Może sprzedaż tego związku będzie musiała najpierw w coś uderzyć w obszary wielkotonażowe. Właśnie zamówiłem kilka gram z Aldrich Chemical Company i mogę potwierdzić, że dostępność w tym momencie jest nienaruszona. Ale jeśli będzie ograniczona a tym samym wycofana i nielegalna, jej popularność będzie rosła z odnowionym zapałem i będzie to pouczająca obserwacja, jak dynamicznie rozwija się nielegalny rynek!

Jest to w dniu obecnym przykład problemu w tworzeniu, że prawodawcy i administracja regulacyjna musi stawić czoła i ponownie od tego momentu rząd decyduje pod pozorem kontroli relacji między obywatelami o narkotykach. W imię walki z narkotykami melatonina wkrótce zostanie zdelegalizowana a następnie całkowicie wymknie się spod pozorów kontroli. Fakt, że jest to naturalny element w ciele zdrowego człowieka będzie miał prawdopodobnie niewielki wpływ na wszelkie próby udaremnienia zakazu. Związki jak bufotenina czy DMT są normalnymi składnikami naszego systemu nerwowego, ale obecnie są w Wykazie I ze względu na ich reputację potencjalnych nadużyć i braku jakiegokolwiek zastosowania medycznego.

Ptrzeba tu kilku słów o neuroprzekaźniku – serotoninie. Jest bezpośrednik prekursorem melatoniny w mózgu i to jest neuroprzekaźnik, który jest warunkiem funkcjonowania mózgu. Wszystko się wokół niego skupia, wszystko wyjaśnia, wszystkie zalety i szkody powstają z jego powodu. Nie jest to chemiczny umysł spoza ciała. Jeśli połkniesz jego garść przejdzie przez ciało nie docierając do mózgu, ponieważ jest zbyt polarny żeby przeniknąć przez barierę krew-mózg. Ale może aktywowany prekursor mógłby to uczynić. Ostatnio doszło do szerokiej promocji 5-hydroksytryptofanu, który może odgrywać tę rolę. Jeśli mógłby być aktywnie transportowany do mózgu, może produkować serotoninę. Ale może nie. Jestem trochę przytłoczony korzystnością sterydów, które nie są sterydami oraz inteligentymi lekami, które mogą ale nie muszą uczynić cię inteligentnym, substytutami hormonów, które mogą ale nie muszą wydobyć z ciebie seksowną osiemdziesięciolatkę. Świat „na receptę” jest pełen materiałów, które wydają się cnotliwe, ale są ostrożnie prezentowano jako będące bez medycznego uzasadnienia. Wróćmy do serotoniny. Jest istotnym czynnikiem chemii w naszym mózgu. Ponieważ nie można jej zrobić gdzieś indziej i przenieć tam, gdzie jest potrzebna, musi być robiona na miejscu. Większość leków ocenianych jest jako dobre lub złe pod wpływem na poziom serotoniny. Jest to przewodnik, za którym pójdziemy, ponieważ niesie światło. To, co naprawdę dzieje się w mózgu, dzieje się w ciemności, ponieważ nie mamy możliwości zobaczenia tego.

Jest to moja cicha nadzieja, że narkotyki psychodeliczne dadzą nam wskazówki w kierunku zrozumienia umysłu. One po prostu mogą pokazać nam szlak przez ciemny las, w którym większość ludzi szuka oświetlonej ścieżki.

N-acetylo-5-metoksytryptamina

  • slide11.jpg
  • slide22.jpg
  • slide33.jpg
  • slide44.jpg
  • slide55.jpg